Erstes Gentherapeutikum bei Hämophilie A

Mit dem Arzneimittel Roctavian® steht betroffenen Patienten eine neue Therapie der erblichen Gerinnungsstörung zur Verfügung.

Bei Hämophilie handelt es sich um eine Erbkrankheit, die vorwiegend Männer betrifft. Nach Angaben der Deutschen Hämophiliegesellschaft sind in Deutschland etwa 6.000 Patienten betroffen, davon leiden etwa 50 % an einer schweren Form der Erkrankung. Bezeichnend für die Bluterkrankheit ist eine zu geringe Produktion von Gerinnungsfaktoren, wodurch ein erhöhtes Blutungsrisiko resultieren kann. Meist ist nur ein Gerinnungsfaktor von dieser Bildungsstörung betroffen, bei Hämophilie A handelt es sich um Faktor VIII.

Bei der Therapie von Hämophilie spielt der lebenslange Ersatz des jeweiligen Gerinnungsfaktors eine zentrale Rolle. Grundsätzlich kann der Patient bei Bedarf (z. B. vor einer OP, bei akuter Blutung) eine Infusion mit dem erforderlichen Faktor erhalten. Diese on-demand-Option ist bei leichteren bis mittelschweren Ausprägungen der Erkrankung möglich. Bei schweren Formen ist eine prophylaktische Dauerbehandlung in Form einer regelmäßigen Substitution des entsprechenden Faktors notwendig.

Neben der Substitution kann auch die Funktion von Faktor-VIII durch einen bispezifischen Antikörper (Emicizumab) nachgeahmt werden. Durch Kopplung an zwei Zielstrukturen (Gerinnungsfaktor IXa und X) wird das Signal zur Bildung von Thrombin gegeben und die Gerinnungskaskade kann regulär ablaufen. Dieser Schritt wird bei Gesunden durch ausreichenden Faktor-VIII angestoßen.

Mit dem Gentherapeutikum Roctavian® (Wirkstoff Valoctocogen Roxaparvovec) steht Patienten mit einer schweren Hämophilie A eine neue Behandlungs-Option zur Verfügung. Ein Gentransporter (Vektor) wird so verändert, dass er die Gensequenz für eine korrekte Faktor-VIII-Bildung enthält. Diese Information wird in die Zielzellen (in diesem Fall Leberzellen) eingeschleust. Die Leberzellen beginnen den Gerinnungsfaktor VIII zu bilden. Bereits nach einer Infusion können teilweise sehr langfristig hohe Spiegel des Faktors VIII erzielt werden. Roctavian® ist Patienten vorbehalten, bei denen sich bisher noch keine Faktor-VIII-Hemmkörper gebildet haben.

Aufgrund des Wirkungsortes sind auftretenden Nebenwirkungen oft leberbezogen. Darunter treten erhöhte ALT-, AST- und LDH-Werte am häufigsten auf. Ebenso traten bei 37 % der Patienten Übelkeit und bei 35 % Kopfschmerzen auf.

In der Studie 270-301 waren 134 männliche Patienten mit schwerer Hämophilie A eingeschlossen. Die Faktor-VIII-Aktivität wurde im Zeitverlauf nach der Roctavian®-Infusion ermittelt. Es wurde festgestellt, dass zunächst ein rascher Anstieg der Faktor-VIII-Aktivität in den ersten 6 Monaten stattfindet, gefolgt von einem ersten Abfall und allmählichen Rückgang der Aktivität. Grundsätzlich war ein Anhalten der gesteigerten Aktivität für mindestens 2 Jahre feststellbar. Nach 104 Wochen zeigten 75,4 % der Studienteilnehmer eine Aktivität von mindestens 5 IE/dl, was einer leichten Hämophilie entspricht. Die jährlichen Blutungsepisoden gingen um 85,5 % zurück und die Notwendigkeit der Gabe von Gerinnungsfaktoren sank um 97,5 %.

Roctavian® ist für die einmalige intravenöse Infusion dosiert nach Körpergewicht vorgesehen. Die Infusionsgeschwindigkeit kann, je nach Verträglichkeit, von 1 ml/min bis auf 4 ml/min gesteigert werden.

Da das Arzneimittel Roctavian® zur Behandlung einer schweren Erkrankung bestimmt ist, erhielt es eine bedingte Zulassung (Conditional Marketing Authorisation) durch die EMA. Für diese Art der Zulassung sind weniger umfassende klinische Daten als normalerweise erforderlich. Sobald sich zeigt, dass der Nutzen der Therapie das Risiko von ausstehenden Daten überwiegt, kann der Marktzugang ermöglicht werden. Allerdings ist der pharmazeutische Unternehmer zu weiterführenden Untersuchungen verpflichtet. Für Roctavian® ist die Vorlage abschließender Ergebnisse von drei Studien zur Langzeitwirksamkeit und Sicherheit vorgeschrieben.

Quellen:

[1] Produktinformation (EMA) Roctavian®; BioMarin International; 06.09.2022
[2] Veröffentlichung (Medicine Overview) EMA; 06.09.2022: Roctavian® (Valoctocogen Roxaparvovec)
[3] Veröffentlichung Website pei.de: Erstes Gentherapeutikum gegen Hämophilie A erhält Zulassung (zugegriffen am 12.09.2022)
[4] Veröffentlichung Website dhg.de: Hämophilie (zugegriffen am 12.09.2022)
[5] Veröffentlichung Website ema.europa.eu: Conditional marketing authorisation (zugegriffen am 12.09.2022)