Imcivree® bei genetisch bedingter Adipositas

Das erste Arzneimittel zur Behandlung von Adipositas als Folge genetischer Erkrankungen ist im Handel.

Imcivree® mit dem Wirkstoff Setmelanotid ist seit Anfang Juni dem deutschen Markt zugänglich und bietet die erste Therapieoption für spezielle Formen der Fettleibigkeit. Im Detail erhielt das Arzneimittel im Juli 2021 die zentrale Zulassung zur Therapie des Adipositas und zur Kontrolle des Hungergefühls im Zusammenhang genetisch bestätigtem, durch Funktionsverlustmutationen bedingtem biallelischem Proopiomelanocortin(POMC)-Mangel (einschließlich durch Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 1 (PCSK1) bedingte Fettleibigkeit) oder biallelischem Leptinrezeptor(LEPR)-Mangel, bei Erwachsenen und Kindern ab sechs Jahren.   

Bei LEPR- und POMC-Mangel handelt es sich um seltene Erkrankungen, die sich oft schon im Kindesalter manifestieren und zu extremer Adipositas führen können. Imcivree® wurde als „Orphan-Drug“ von der Europäischen Arzneimittel Agentur ausgewiesen. Dieser Status wird an Arzneimittel vergeben, die für seltene Erkrankungen entwickelt wurden. „Selten“ bedeutet hier, dass eine Obergrenze von 5 Betroffenen je 10.000 Menschen nicht überschritten wird. Zum Zeitpunkt der Antragstellung als Arzneimittel für seltene Erkrankungen ging man im Falle von Imcivree® davon aus, dass von den Erkrankungen nur etwa je 0,1 von 10.000 Menschen in Europa betroffen sind.   

Als verantwortlich für eine Regulation von Hunger und Sättigungsgefühl konnte der Leptin-Melanocortin-Signalweg identifiziert werden. Normalerweise bindet das Hormon Leptin an seinen zugehörigen Rezeptor, wodurch die Umwandlung von POMC in das Melanozyten-stimulierende Hormon (MSH) angestoßen wird. MSH wiederum bindet an den Melanocortin4(MC4)-Rezeptor und ein Sättigungsgefühl stellt sich ein. Durch Mangel an POMC und LEPR läuft dieser Signalweg an verschiedenen Stellen in nicht ausreichendem Maße ab. Ein Sättigungsgefühl bleibt aus und es kann ein Gefühl von anhaltendem Hunger entstehen, was in Folge zu einer schnellen Zunahme an Gewicht führen kann.  

Setmelanotid greift in diesen Ablauf ein und bindet an MC4-Rezeptoren. Es wird davon ausgegangen, dass durch diese Bindung das Defizit ausgeglichen und oben beschriebene Signalübertragung angestoßen wird. Eine Verminderung des Hungergefühls kann in Folge herbeigeführt und damit die Gewichtsreduktion erleichtert werden.  

Sicherheit und Wirksamkeit wurde an zwei Hauptstudien zu Setmelanotid beurteilt. Es handelte sich in beiden Fällen um offene einjährige Studien bei denen Imcivree® nicht gegen ein anderes Arzneimittel verglichen wurde. Da sehr seltene Erkrankungen untersucht wurden, war die Teilnehmerzahl innerhalb der Studien gering. In der ersten Studie waren zehn Patienten ab sechs Jahren mit genetisch bestätigter POMC-Mangel (inkl. PCSK1-Mutation) bedingter Adipositas eingeschlossen. Den primären Endpunkt einer Gewichtsabnahme von >/= 10% nach einem Jahr Behandlung erreichten acht von zehn Patienten. In der zweiten Studie waren 11 Personen mit LEPR-Mangel bedingter Adipositas eingeschlossen, wovon fünf Personen den primären Endpunkt mit einer Gewichtsabnahme von >/= 10 % nach einem Jahr Behandlung mit Setmelanotid erreichten.   

Nebenwirkungen, die während der Therapie mit Imcivree® auftraten, waren u. a. sehr häufig Hyperpigmentierung der Haut, Reaktionen an der Injektionsstelle, Übelkeit und Kopfschmerzen. Die auftretenden Nebenwirkungen waren in Häufigkeit und Schwere bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten vergleichbar.  

Die Dosierung von Imcivree® ist je nach Alter des Patienten unterschiedlich. Bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren wird mit einer Tagesdosis von 1 mg Setmelanotid begonnen. Wird diese Dosis toleriert oder eine stärkere Wirkung als Ziel gesetzt, kann in den folgenden Wochen auf bis zu 3 mg Setmelanotid einmal täglich gesteigert werden. Bei pädiatrischen Patienten von sechs bis zwölf Jahren liegt die Dosis zwischen 0,5 mg bis 2,5 mg einmal täglich. Die Applikation erfolgt subcutan in die Bauchregion. Um eine maximale Reduktion des Hungergefühls tagsüber zu erreichen, sollte das Arzneimittel morgens appliziert werden. 

Quellen: 

[1] Veröffentlichung (Medicine Overview) EMA; 22. Juli 2021: Imcivree® (Setmelanotid) 

[2] Pressemitteilung Rhythm Pharmaceuticals; 27. Juli 2021: Rhythm Pharmaceuticals gibt Zulassung der Europäischen Kommission für IMCIVREE® (Setmelanotid) für die Behandlung von Adipositas und zur Kontrolle des Hungergefühls im Zusammenhang mit einem POMC-, PCSK1- und LEPR-Mangel bekannt 

[3] Produktinformation (EMA) Imcivree®; Rhythm Pharmaceuticals; 31. März 2022 

[4] G Baldini and K D Phelan, The melanocortin pathway and control of appetite-progress and therapeutic implications; J Endocrinol. 2019; 241(1):R1-R33 

[5] Veröffentlichung (Orphan Maintenance Assessment Report) EMA; 16. Juli 2021: Imcivree® (Setmelanotid)