Irinotecan: Risikofaktor UGT1A1-Aktivität

Langsame UGT1A1-Metabolisierer haben nach einer Behandlung mit Irinotecan ein erhöhtes Risiko für Arzneimitteltoxizität.

In Abstimmung mit dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) informieren die Zulassungsinhaber von irinotecanhaltigen Arzneimitteln über ein erhöhtes Risiko für schwere Neutropenien und Durchfälle nach einer Behandlung mit Irinotecan bei Patienten, die langsame UGT1A1-Metabolisierer sind. Dieses Arzneimitteltoxizitätsrisiko steigt mit der Dosis von Irinotecan.

Irinotecan ist als Monotherapie oder in Kombination zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem bzw. metastasiertem kolorektalem Karzinom zugelassen. Dabei beträgt die empfohlene Dosis in Monotherapie 350 mg Irinotecanhydrochlorid 3 H₂O /m² Körperoberfläche (KOF) alle drei Wochen, verabreicht als intravenöse Infusion. In Kombination werden hingegen 180 mg Irinotecanhydrochlorid 3 H₂O /m² KOF alle zwei Wochen empfohlen.

Irinotecan ist ein Prodrug, dessen Aktivierung zu SN-38 (einer aktiveren und zytotoxischeren Verbindung als Irinotecan) durch Carboxylesterasen in Leber und Blut stattfindet. Irinotecan bzw. SN-38 hemmen die DNA-Topoisomerase I indem sie Einzelstrang-DNA-Läsionen induzieren, die die Replikationsgabel der DNA wiederum blockieren und so für die Zytotoxizität verantwortlich sind. Als Hauptenzym für die Deaktivierung von SN-38 gilt die UDP-Glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1). Es wurde gezeigt, dass Patienten, die langsame UGT1A1-Metabolisierer sind (z. B. homozygot für UGT1A1*28-oder *6-Varianten, wie beim Gilbert-Syndrom), nach einer Behandlung mit Irinotecan daher ein erhöhtes Risiko für schwere Neutropenie und Durchfall haben. Aus diesem Grund, kann eine UGT1A1-Genotypisierung hilfreich sein, um Patienten mit einem erhöhten Nebenwirkungsrisiko zu identifizieren.

Liegt bei einem Patienten eine verringerte UGT1A1-Aktivität vor, so sollte eine geringere Irinotecan-Anfangsdosis in Betracht gezogen werden. Dies gilt vor allem für geschwächte Patienten und die Verabreichung von Dosen über 180 mg/m². Da eine genaue Reduktion der Anfangsdosis bislang nicht ermittelt wurde, sollte bei Betroffenen die geltenden klinischen Leitlinien für Dosisempfehlungen berücksichtigt werden. Bei guter Verträglichkeit können nachfolgende Dosen erhöht werden.

Da der UGT1A1-Polymorphismus jedoch nicht die gesamte Toxizität einer Irinotecan-Therapie bestimmt, gilt es dennoch zu beachten, dass die prognostische Aussagekraft einer Genotypisierung vor der Behandlung zur Vermeidung von schwerer Neutropenie und Durchfall nur eingeschränkt gegeben ist. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Irinotecan wird weiterhin positiv eingeschätzt. Die Zulassungsinhaber werden die Abschnitte 4.4 (Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen) und 5.2 (Pharmakokinetik) der Fachinformation sowie Abschnitt 2 der Packungsbeilage entsprechend aktualisieren. Außerdem werden Angehörige von Gesundheitsberufen weiterhin aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Zulassungsinhaber zu melden, um eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels zu ermöglichen. 

Quellen:

[1] Rote-Hand-Brief zu irinotecanhaltigen Arzneimitteln (Wirkstoff: Irinotecanhydrochlorid 3 H₂O): Arzneimitteltoxizität bei Patienten mit verringerter UGT1A1-Aktivität; BfArM; 21. Dezember 2021
[2] Fachinformation Riboirino 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung; Hikma; April 2021